Berita dan Acara
Beranda > Berita dan Acara > Jurnal
07/05/2024
The Potential and Role of Cell Therapy in the Osteoarthritis Management
Osteoarthritis
Osteoarthritis (OA) adalah penyakit kronik yang kompleks dan progresif yang disebabkan oleh kerusakan tulang rawan. OA adalah bentuk artritis yang paling umum, mempengaruhi jutaan orang di seluruh dunia, terutama mereka yang berusia di atas 60 tahun. Prevalensi OA berbeda-beda tergantung pada usia, gender, ras, dan lokasi geografis, dengan perkiraan secara global, 10% laki-laki dan 18% perempuan berusia di atas 60 tahun memiliki OA simptomatis. OA disebabkan oleh banyak faktor seperti faktor genetik dan lingkungan, termasuk berat badan yang berlebihan, usia lanjut, cedera sendi, dan predisposisi genetik. 1–3Patogenesis OA disebabkan oleh proses multifaktorial seperti faktor biomekanik, proses pro-inflamasi, dan perubahan metabolik. Kerusakan tulang rawan merupakan komponen utama dari OA, dimana hal ini disebabkan oleh ketidakseimbangan antara sintesis dan degradasi dari komponen matriks ekstraseluler oleh kondrosit. Ketidakseimbangan ini dapat dipicu oleh berbagai faktor seperti stres mekanik yang berlebihan, instabilitas sendi dan predisposisi genetik. Manifestasi klinis dari OA adalah nyeri dan keterbatasan mobilitas yang kemudian menyebabkan penurunan kualitas hidup pasien. Penyakit ini dikarakteristikkan oleh degradasi tulang rawan, formasi osteofit, sklerosis subkondral, dan inflamasi sinovial, yang akhirnya menghasilkan hilangnya fungsi sendi.3Terapi OA saat ini terdiri dari non-farmakologi dan farmakologi yang dimana terdiri atas manajemen nyeri, terapi fisik dan intervensi pembedahan.4Terapi ini umumnya bertujuan untuk mengurangi gejala dan memperbaiki fungsi, tetapi tidak menyembuhkan atau memperbaiki kerusakan sendi.5Penggunaan terapi farmakologi seperti NSAIDs merupakan terapi yang umumnya bekerja untuk meredakan gejala dari inflamasi dan nyeri, serta mencegah progresi penyakit. Sehingga saat ini belum ada terapi untuk menghentikan progresi penyakit atau memperbaiki perubahan patologi dari sendi dan kebanyakan pasien derajat akhir dari OA, seperti OA pada lutut membutuhkan intervensi pembedahan.1Ketika terapi konvensional berfokus pada penanganan gejala, kemajuan terkini menunjukkan pengembangan terapi terbaru. Perkembangan inovasi terapi ini termasuk diantaranya adalah teknik regenerasi jaringan, personalized medicine, dan terapi obat tertarget.4Sebagai tambahan, terapi berbasis sel seperti penggunaan mesenchymal stem cells (MSCs), secretome dan exosome sedang dieksplor untuk memperbaiki regenerasi tulang rawan persendian dan menekan inflamasi.6Meskipun terapi OA yang ada saat ini mampu meredakan gejala, namun terapi tersebut belum dapat menghentikan perkembangan penyakit atau memperbaiki jaringan yang rusak. Keterbatasan pengobatan ini menggarisbawahi perlunya strategi terapi inovatif yang menargetkan mekanisme molekuler dan seluler penyakit ini. Kemajuan dalam terapi berbasis seluler, pengobatan regeneratif, dan pengeditan genom menjanjikan pendekatan pengobatan OA yang lebih efektif dan disesuaikan di masa depan.
Potensi Terapi Sel Pada Osteoarthritis
Saat ini terapi sel seperti sel punca mesenkimal atau MSCs menarik perhatian peneliti dan klinisi sebagai terapi regeneratif yang menjanjikan. Sel punca memiliki dua kemampuan, yaitu memperbarui diri dan kemampuan berdiferensiasi sehingga memiliki potensi sebagai sumber terapi sel untuk berbagai penyakit serta memperbaiki dan meregenerasi jaringan yang rusak maupun hilang. Pada perkembangan penelitian mengenai mekanisme terapi menggunakan sel punca, diketahui bahwa bukanlah sel punca luar yang berdiferensiasi menjadi sel target apapun, melainkan sel punca luar dapat menghasilkan signalling molecule atau faktor bioaktif yang mengaktifkan sel punca di jaringan target (tissue – specific resident stem cell).7Sehingga terapi sel punca ini dapat disebut juga dengan “Medicinal signaling cells”. Penelitian menunjukkan bahwa sel punca akan menghasilkan medium terkondisi atau conditioned media (secretome dan extracellular vesicle (EV)) yang memiliki potensi untuk regenerasi jaringan, imunomodulasi, anti-inflamasi, dan kemampuan anti – apoptosis. Studi terdahulu menunjukkan MSCs dapat memproteksi sel dari apoptosis dan oksidatif stres, serta menstimulasi proliferasi melalui sekresi dari berbagai faktor pertumbuhan. Dari penelitian juga menunjukkan bahwa penggunaan MSC ini aman untuk terapi pada OA lutut. Walaupun mekanisme pasti dari MSCs pada OA masih dalam penelitian, studi menunjukkan bahwa MSCs dapat memperbaiki lingkungan mikro (microenvironment) dengan merekrut sel endogen melalui pensinyalan parakrin.8Beberapa studi menunjukkan potensi dari terapi sel menggunakan MSCs, contohnya umbilical cord – mesenchymal stem cell (UC-MSC) pada indikasi OA lutut secara injeksi intra-artikular. Studi dari Matas et al (2019) menunjukkan pemberian dosis ganda UC-MSC secara intra-artikular dengan interval 6 bulan menunjukkan perbaikan fungsi dibandingkan grup kontrol dengan hasil radiologi yang tidak signifikan.9Studi dari Dilogo et al (2020) juga menunjukkan hasil yang sama, dimana 29 subjek dengan OA lutut menunjukkan perbaikan yang signifikan secara fungsional pada bulan ke-6, dengan hasil perbaikan yang minor pada radiologi pada follow-up bulan ke-6 dan -12.10Studi dari Fiolin et al (2020) menunjukkan tidak ada perbedaan luaran klinis yang signifikan antara grup yang diberikan UC-MSC, Somatotropin, dan kontrol. Tetapi yang menarik adalah grup yang menerima UC-MSC terdapat perbaikan berdasarkan hasil MRI pada bulan ke-12, walaupun tidak signifikan (Tabel 1).11Ketiga studi yang menggunakan UC-MSC ini menunjukkan perbaikan luaran klinis yang signifikan berdasarkan beberapa parameter seperti visual analogue scale (VAS), western ontario and mcmaster universities osteoarthritis indeks (WOMAC), dan international knee documentation committee (IKDC). Perbaikan klinis setelah pemberian terapi sel MSCs disebabkan karena kemampuannya untuk menekan faktor inflamasi dan perbaikan melalui efek parakrin. Selain itu MSCs juga meningkatkan proliferasi kondrosit melalui faktor-faktor bioaktif yang dikeluarkan seperti G-CSF, PDGF-BB dan bFGF, serta MSCs mampu untuk menghambat apoptosis sel.10,12Secretome juga menunjukkan potensi untuk mengurangi nyeri, proteksi tulang rawan (chondroprotective), anti-inflamasi dan regenerasi jaringan yang penting pada OA. Bousnaki et al (2020) melakukan systematic review studi in vivo untuk melihat efikasi secretome pada model preklinik OA. Studi menunjukkan kemampuan secretome untuk imunomodulasi dan regenerasi tulang rawan. Secretome dapat menurunkan produksi sitokin inflamasi (TNF-α, IL-1β, IL-6) dan secretome juga mengandung beberapa faktor imunomodulasi, seperti TGF-β, TSP1 dan PGE2.13Studi Partan et al (2023) juga menunjukkan injeksi intra-artikular secretome yang berasal dari UC-MSC dapat mengurangi nyeri berdasarkan indikator VAS dan WOMAC dibandingkan dengan injeksi hyaluronic acid. Hasil ini sama seperti studi Matas et al dan Dilogo et al dimana terjadi penurunan nyeri dan perbaikan fungsi setelah pemberian UC-MSC pada OA.14Sebagai kesimpulan, terapi sel baik sel punca MSC ataupun secretome menunjukkan potensi untuk mengurangi nyeri, perbaikan fungsional dan regenerasi tulang rawan pada OA. Penelitian terkait potensi terapi sel ini kedepannya masih dibutuhkan untuk memahami mekanisme, keamanan dan efikasi terapi sel pada penyakit OA.
Tabel 1 Uji klinik Pada Kasus Osteoarthritis Menggunakan UC-MSC dan Secretome
Author | Desain studi | Indikasi | Tipe MSC/Secretome | Jumlah subjek (n) | Intervensi | Evaluasi dan Hasil |
|---|---|---|---|---|---|---|
Matas et al (2019)9 | Uji klinik Fase I/II | Osteoarthritis lutut Grade 1-3 Kallgren – Lawrence tanpa ruptur meniskus | Human UC-MSC | 26 Subjek | Terdiri dari 3 grup: Grup 1: MSC single dose 20 x 106 UC-MSC dalam saline 3 cc dengan 5% AB plasma (baseline), kemudian placebo (5% AB plasma dalam 3 cc dalam saline) pada bulan ke-6, intra-artikular. Grup 2: MSC single dose 20 x 106 UC-MSC pada baseline dan pada bulan ke-6, intra-artikular Grup Kontrol: intra-artikular hyaluronic acid (Durolane) pada baseline dan bulan ke-6, intra-artikular | Follow-up selama 52 minggu (1 tahun) Safety: Tidak ada adverse reaction serius, kematian, disabilitas permanen, neoplasia atau septic arthritis. Efficacy: Grup 2 menunjukkan perubahan klinis yang signifikan berdasarkan WOMAC, pain score, dan VAS score dibandingkan dengan Grup Hyaluronic acid. |
Dilogo et al (2020)12 | Single-arm Open-label study | Osteoarthritis lutut Grade 1-2 Kallgren – Lawrence Grade 3-4 Kallgren – Lawrence | Human UC-MSC | 29 Subjek | Injeksi intra-artikular sebanyak 3x, yaitu Minggu 1: 10 x106 UC-MSC dalam 2 mL secretome + 2 mL Hyaluronic acid (HA) Minggu 2: 2 mL Hyaluronic acid (HA) Minggu 3: 2 mL Hyaluronic acid (HA) | Follow-up selama 6 dan 12 bulan VAS: Penurunan pada 6 dan 12 bulan, paling signifikan pada grade 3-4 pada bulan 6 IKDC: meningkat pada bulan 6 WOMAC: penurunan pada bulan 6 dan 12. MRI: tidak ada perbedaan signifikan antara bulan 6 dan 12. |
Fiolin et al (2020)10,11 | Randomized controlled trial | Osteoarthritis lutut Grade 1-2 Kallgren – Lawrence | Human UC-MSC | 15 Subjek | Terdiri dari 3 grup: Grup A: 10 x 106 intra-artikular UC-MSC + 2 mL Hyluronic acid (HA), kemudian minggu ke 2 dan 3 dengan HA. Grup B: 2 mL HA + 8 IU Somatotropin, kemudian minggu ke 2 dan 3 dengan HA. Grup C: 2 mL HA setiap minggu selama 3 minggu | Follow-up bulan 1, 3, 6, dan 12 IKDC: Signifikan perbaikan pada ketiga grup VAS dan Womac: tidak ada perbedaan signifikan MRI medial T2: Adanya perbaikan pada Grup A pada bulan 6 dan 12. |
Partan et al (2023)14 | Randomized Open-label study | Osteoarthritis lutut Grade 2 - 3 Kallgren – Lawrence | Secretome derived UC-MSC | 30 Subjek | Terdiri dari 2 grup Secretome 2 mL intra-artikular 1x/minggu selama 5 minggu Hyaluronic acid (Umaron) 2 mL intra-artikular 1x/minggu selama 5 minggu | Follow-up sampai 12 minggu VAS: Penurunan VAS lebih pada grup secretome dibandingkan HA sampai minggu ke-12 WOMAC: Penurunan VAS lebih pada grup secretome dibandingkan HA sampai minggu ke-12 Biokimia test dengan MMP3 dan TGF-β1: Penurunan MMP3 dan peningkatan TGF-β1 signifikan pada grup secretome dibandingkan HA |
Referensi
1. Geng R, Li J, Yu C, Zhang C, Chen F, Chen J, et al. Knee osteoarthritis: Current status and research progress in treatment (Review). Exp Ther Med. 2023 Aug 25;26(4):481.
2. Samvelyan HJ, Hughes D, Stevens C, Staines KA. Models of Osteoarthritis: Relevance and New Insights. Calcif Tissue Int. 2021 Sep 15;109(3):243–56.
3. Coaccioli S, Sarzi-Puttini P, Zis P, Rinonapoli G, Varrassi G. Osteoarthritis: New Insight on Its Pathophysiology. Vol. 11, Journal of Clinical Medicine. MDPI; 2022.
4. Farinelli L, Riccio M, Gigante A, De Francesco F. Pain Management Strategies in Osteoarthritis. Biomedicines. 2024 Apr 4;12(4):805.
5. Ruiz M, Maumus M, Jorgensen C, Noël D. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy of Osteoarthritis. In: A Roadmap to Non-Hematopoietic Stem Cell-based Therapeutics. Elsevier; 2019. p. 87–109.
6. Zhou Q fa, Cai Y zhi, Lin X jin. The dual character of exosomes in osteoarthritis: Antagonists and therapeutic agents. Acta Biomater. 2020 Mar;105:15–25.
7. Badan Pengawasan Obat dan Makanan Republik Indonesia. Peraturan Badan Pengawasan Obat dan Makanan Nomor 18 Tahun 2020 Tentang Pedoman Penilaian Obat Berbasis Sel Manusia. Badan Pengawasan Obat dan Makanan Republik Indonesia; 2020.
8. Soetjahjo B, Utomo DN. State of The Art Mesenchymal Stem Cells Secretome and Osteoarthritis: A State of The Art [Internet]. 2022. Available from: http://thehipkneejournal.id
9. Matas J, Orrego M, Amenabar D, Infante C, Tapia-Limonchi R, Cadiz MI, et al. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial. Stem Cells Transl Med. 2019 Mar 1;8(3):215–24.
10. Dilogo IH, Lubis AMT, Perwida NG, Sani SA, Rasyidah RA, Hartanto BR. The Efficacy of Intra-articular Umbilical Cord-Mesenchymal Stem Cell Injection for Knee Osteoarthritis: a Systematic Review. Vol. 9, Current Stem Cell Reports. Springer Science and Business Media Deutschland GmbH; 2023. p. 17–29.
11. Fiolin J, Dilogo I, Lubis A, Pawitan J, Liem I, Pandelaki J, et al. Functional and Radiological Comparison of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells, Somatotropin, and Hyaluronic Acid Injection for Cartilage Repair in Early Osteoarthritis of the Knee: A Randomized Controlled Trial. Orthop J Sports Med. 2020 May 1;8(5_suppl5):2325967120S0004.
12. Dilogo IH, Canintika AF, Hanitya AL, Pawitan JA, Liem IK, Pandelaki J. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells for treating osteoarthritis of the knee: a single-arm, open-label study. European Journal of Orthopaedic Surgery and Traumatology. 2020 Jul 1;30(5):799–807.
13. Bousnaki M, Bakopoulou A, Kritis A, Koidis P. The Efficacy of Stem Cells Secretome Application in Osteoarthritis: A Systematic Review of In Vivo Studies. Stem Cell Rev Rep. 2020 Dec 17;16(6):1222–41.
14. Partan RU, Putra KM, Kusuma NF, Darma S, Reagan M, Muthia P, et al. Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Secretome Improves Clinical Outcomes and Changes Biomarkers in Knee Osteoarthritis. J Clin Med. 2023 Nov 1;12(22).