Penyakit parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif yang berhubungan dengan penuaan. Prevalensi dari parkinson sekitar 2% pada pasien usia diatas 65 tahun. Penyakit parkinson merupakan kelainan kompleks yang sulit didiagnosis secara klinis, terutama pada tahap awal. Parkinson umumnya terjadi pada jalur substansia nigra (SN) striatum, dengan adanya degenerasi pada neuron dopaminergik SN sehingga terjadi penurunan dopamin dan Lewy body yang merupakan patologi utamanya. Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif yang bersifat progresif yang menyebabkan gejala motorik dan non-motorik (Chen et al., 2020; Heris et al., 2022). Penyakit parkinson ditandai dengan gejala gerakan lambat (bradikinesia), tremor istirahat, kekakuan dan instabilitas postural (Chen et al., 2020; Perhimpunan Dokter Spesialis Neurologi Indonesia, 2024). Terapi saat ini pada parkinson terdiri atas farmakoterapi (levodopa, DAergic receptor agonist, monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitor, cathecol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor), bedah saraf fungsional (pallidotomy), deep brain stimulation (DBS), dan terapi gen (Chen et al., 2020). Terapi saat ini berfokus pada perbaikan level dopamin, dimana levodopa merupakan pilihan paling umum. Terapi ini dapat memperbaiki gejala motorik dan meningkatkan kualitas hidup pasien, tetapi pemberian levodopa masih memiliki keterbatasan yang disebabkan oleh efek samping seperti levodopa – induced dykinesia yang banyak terjadi pada penggunaan levodopa dalam jangka waktu lama (Pardo-Moreno et al., 2023). Oleh karena itu dibutuhkan inovasi terapi lainnya seperti terapi sel punca untuk penyakit parkinson.

Mesenchymal stem cell (MSC) atau sel punca mesenkimal merupakan sel punca yang memiliki kemampuan multipoten yang dapat berasal dari berbagai sumber, seperti sumsum tulang dewasa, jaringan adiposa, darah perifer dan berbagai jaringan neonatal seperti tali pusat. MSC terdiri dari beberapa kelebihan seperti bersifat hipoimunogenik, tidak ada risiko teratoma, risiko rendah tumorigenesis dan tidak ada masalah etik (Chen et al., 2020; Heris et al., 2022). MSC berpontesi besar karena karakteristiknya yang dapat mensekresi berbagai molekul bioaktif seperti sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan, dan vesikel estraseluler (eksosom dan vesikel ekstrasel lainnya). Bioaktif molekul yang disekresi MSC ini disebut juga secretome yang dapat membantu mempertahankan daya hidup sel, diferensiasi, melindungi sel dari stres oksidatif, melindungi apoptosis selm dan memodulasi proses inflamasi (Chen et al., 2020; Giovannelli et al., 2023; Heris et al., 2022). Gambaran umum dari penyakit neurodegeneratif adalah kematian neuron, neurodegenerasi, neuroinflamasi, disfungsi imun, dan stres oksidatif (Giovannelli et al., 2023). Terapi berbasi sel menggunakan MSC dapat berperan sebagai imunomodulasi seperti memodulasi inflamasi dan regenerasi jaringan pada kondisi neuroinflamasi dan neurodegeneratif pada parkinson (Glavaski-Joksimovic & Bohn, 2013).

Mekanisme secretome pada penyakit parkinson secara umum digambarkan menjadi tiga mekanisme, yaitu imunomodulasi, neuroproteksi, dan neurogenesis. Pada imunomodulasi, secretome memodulasi respons imun dengan menekan sitokin pro-inflamasi dan mendorong diferensiasi makrofag menjadi fenotipe anti-inflamasi M2 (makrofag tipe 2), sehingga mengurangi peradangan dan stres oksidatif di otak. Pada neuroproteksi, secretome mengandung faktor neurotropik yang mendukung kemampuan bertahan hidup dan diferensiasi neuron dopaminergik, yang mengalami kerusakan pada parkinson. Faktor-faktor ini juga dapat mengurangi stres oksidatif dan apoptosis, sehingga melindungi neuron dari kerusakan lebih lanjut. Pada neurogenesis, secretome dapat meningkatkan diferensiasi sel prekursor saraf menjadi neuron dopaminergik, berpotensi memperbanyak produksi neuron baru di substansia nigra, area yang sangat terpengaruh dalam parkinson (Meiliana et al., 2019; Műzes & Sipos, 2022).

Pada penelitian pada hewan model, terapi dengan MSC dapat meningkatkan level sitokin anti-inflamasi seperti transforming gwoth factor-β1 (TGF- β1), hepatocyte growth factor (HFG), Indoleamine 2,3 dioxygenease (IDO), nitric oxide (NO), interleukin 4 (IL-4) dan interleukin 10 (IL-10), bersamaan juga menurunkan sitokin pro-inflamasi (IL-6, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNF-α)) pada otak dan darah (Heris et al., 2022). Efek terapeutik lain yang berperan dari MSC adalah faktor neurotropik yang disekresikan, seperti glial cell – derived neurotrophic factor (GDNF), nerve growth factor (NGF), brain – derived neurotrophic factor (BDNF), dimana faktor neurotropik ini dalam menghambat apoptosis dopaminergik neuron dan meningkatkan neurogenesis dengan mensekresi faktor proangiogenik dan mitotik seperti vascular endothelial growth factor (VEGF) dan fibroblast growth factor 2 (FGF2) (d’Angelo et al., 2020; Hofer & Tuan, 2016). Pemberian MSC-secretome pada parkinson saat ini belum ada uji klinik pada manusia. Pada hewan model, pemberian MSC-secretome pada model hewal parkinson dapat menurunkan neuroinflamasi, stres oksidatif, dan mengurangi deposisi α-synuclein abnormal. Rute pemberian pada hewan model umumnya melalui substansia nugra dan striatum, intravena dan intraperitonel (Giovannelli et al., 2023).

Penelitian uji klinis pada parkinson untuk saat ini masih minimal dengan rute pemberian yang beragam (intra-arterial, intravena, intratekal, intraventrikular) dengan rute pemberian yang paling umum adalah intravena. Sumber yang digunakan untuk MSC umumnya berasal dari sumsum tulang atau bone marrow MSC (BMMSC). Sistematik review dari Kabat et al (2020) menunjukkan rute administrasi MSC yang paling umum digunakan adalah intravena, dimana secara praktek dilakukan pada 43% uji klinik dengan terapi MSC (Kabat et al., 2020). Pada systematik review dari Zhao et al (2024), rute pemberian melalui intravena manunjukkan efektivitas lebih tinggi dibandingkan dengan intraventrikular (Zhao et al., 2024).

Penelitian oleh Brazzini et al (2010) mengevaluasi keamanan dan efektivitas pemberian autologus BMMSC pada pasien parkinson. Autologus BMMSC tunggal diberikan melalui rute intra-arterial kateterisasi pada arteri femoral. Tidak ditemukan adanya komplikasi paska pemberian terapi dan respon klinis pasien dibandingkan sebelum pemberian signifikan membaik dengan menggunakan parameter the unified parkinson disease rating scale (UPDRS), Hoehn and Yahr staging parkinson (H & Y scoring), Schwan and England scale of activites of daily living, dan Northwestern University Disability Scale (NUDS) dalam 12 bulan follow – up (Brazzini et al., 2010). Penelitian oleh Schiess et al (2021) dengan metode single – center, open label dan ekskalasi dosis menganalisis keamanan, tolerabilitas, efektivitas dan perubahan biomarker setelah pemberian allogenic BMMSC intravena tunggal (1, 3, 6, atau 10 x 10⁶ sel/KgBB) pada pasien parkinson idiopatik dan dipantau selama 52 minggu. Tidak ditemukan adanya reaksi serius yang tidak diiinginkan setelah terapi. Pada dosis tinggi 6 dan 10 x 10⁶ sel/KgBB terjadi penurunan sitokin inflamasi dengan peningkatan BDNF yang signifikan pada 52 minggu, sedangkan pada dosis lebih rendah (1 dan 3 x 10⁶ sel/KgBB) tidak ditemukan perubahan yang signifikan. Pada dosis tinggi (10 x 10⁶ sel/KgBB) terdapat perubahan yang paling signifikan untuk perbaikan motorik pasien berdasarkan parameter UPDRS total, UPDRS motorik, dan H & Y scoring. Penelitian oleh Boika et al (2020) menggunakan autologus BMMSC dosis total 0,5 – 2 x 10⁶ sel/KgBB diberikan secara intravena melalui 3 tahapan dengan interval 7 hari pada 12 pasien parkinson dan dibandingkan dengan 11 pasien sebagai kelompok kontrol dengan obat standar (levodopa, dopamin reseptor agonis, dan amantadine), kemudian dipantau 1 dan 3 bulan setelahnya. Pada 1 bulan setelah terapi autologus BMMSC terdapat perubahan signifikan pada parameter motorik MDS-UPDRS, perbaikan mood, dan kualitas pada pasien dibandingkan kelompok kontrol.

Penelitian yang sudah ada menunjukkan potensi dari terapi sel menggunakan MSC dan efek secretome pada penyakit parkinson. Penelitian lebih lanjut masih dibutuhkan, terutama pada fase uji klinik sehingga diketahui bagaimana keamanan dan efikasinya pada pasien dengan penyakit parkinson.

Referensi:

Brazzini, A., Cantella, R., Cruz, A. D. la, Yupanqui, J., León, C., Jorquiera, T., Brazzini, M., Ortega, M., & Saenz, L. N. (2010). Intraarterial Autologous Implantation of Adult Stem Cells for Patients with Parkinson Disease. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 21(4), 443–451. https://doi.org/10.1016/j.jvir.2010.01.008

Chen, Y., Shen, J., Ke, K., & Gu, X. (2020). Clinical potential and current progress of mesenchymal stem cells for Parkinson’s disease: a systematic review. In Neurological Sciences (Vol. 41, Issue 5, pp. 1051–1061). Springer. https://doi.org/10.1007/s10072-020-04240-9

d’Angelo, M., Cimini, A., & Castelli, V. (2020). Insights into the Effects of Mesenchymal Stem Cell-Derived Secretome in Parkinson’s Disease. International Journal of Molecular Sciences, 21(15), 5241. https://doi.org/10.3390/ijms21155241

Giovannelli, L., Bari, E., Jommi, C., Tartara, F., Armocida, D., Garbossa, D., Cofano, F., Torre, M. L., & Segale, L. (2023). Mesenchymal stem cell secretome and extracellular vesicles for neurodegenerative diseases: Risk-benefit profile and next steps for the market access. In Bioactive Materials (Vol. 29, pp. 16–35). KeAi Communications Co. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.06.013

Glavaski-Joksimovic, A., & Bohn, M. C. (2013). Mesenchymal stem cells and neuroregeneration in Parkinson’s disease. Experimental Neurology, 247, 25–38. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2013.03.016

Heris, R. M., Shirvaliloo, M., Abbaspour-Aghdam, S., Hazrati, A., Shariati, A., Youshanlouei, H. R., Niaragh, F. J., Valizadeh, H., & Ahmadi, M. (2022). The potential use of mesenchymal stem cells and their exosomes in Parkinson’s disease treatment. In Stem Cell Research and Therapy (Vol. 13, Issue 1). BioMed Central Ltd. https://doi.org/10.1186/s13287-022-03050-4

Hofer, H. R., & Tuan, R. S. (2016). Secreted trophic factors of mesenchymal stem cells support neurovascular and musculoskeletal therapies. Stem Cell Research & Therapy, 7(1), 131. https://doi.org/10.1186/s13287-016-0394-0

Kabat, M., Bobkov, I., Kumar, S., & Grumet, M. (2020). Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004-2018: Is efficacy optimal in a narrow dose range? Stem Cells Translational Medicine, 9(1), 17–27. https://doi.org/10.1002/sctm.19-0202

Meiliana, A., Dewi, N. M., & Wijaya, A. (2019). Mesenchymal Stem Cell Secretome: Cell-free Therapeutic Strategy in Regenerative Medicine. The Indonesian Biomedical Journal, 11(2), 113–124. https://doi.org/10.18585/inabj.v11i2.839

Műzes, G., & Sipos, F. (2022). Mesenchymal Stem Cell-Derived Secretome: A Potential Therapeutic Option for Autoimmune and Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Cells, 11(15), 2300. https://doi.org/10.3390/cells11152300

Pardo-Moreno, T., García-Morales, V., Suleiman-Martos, S., Rivas-Domínguez, A., Mohamed-Mohamed, H., Ramos-Rodríguez, J. J., Melguizo-Rodríguez, L., & González-Acedo, A. (2023). Current Treatments and New, Tentative Therapies for Parkinson’s Disease. Pharmaceutics, 15(3), 770. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15030770

Perhimpunan Dokter Spesialis Neurologi Indonesia. (2024). Perhimpunan Dokter Spesialis Neurologi Indonesia 2024 Panduan Tata Laksana. www.uipublishing.ui.ac.id

Zhao, J., Qu, K., Jia, S., Yang, R., Cui, Z., Li, J., Yu, P., & Dong, M. (2024). Efficacy and efficacy-influencing factors of stem cell transplantation on patients with Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Neurology , 15. https://doi.org/10.3389/fneur.2024.1329343